Erforschung der Funktion und Evolution genomweiter Regulationsnetzwerke

Wir untersuchen die Funktion und Evolution von Regulationsnetzwerken, mit denen Zellen ihre Genexpression steuern, mittels theoretischer und experimenteller Methoden. 

Mikrofluidik-System, mit dem das Wachstum und die Genexpression einzelner Bakterien verfolgt werden kann – mit Fluoreszenzmarkern des Zellteilungsregulators FtsZ (grün) und Replikationsursprung (pink).

Das charakteristische Verhalten biologischer Systeme wird stark durch die zugrundeliegenden genregulatorischen Netzwerke bestimmt. Einzellern ermöglichen sie „in eigener Sache“ zu handeln, indem sie ihre internen Verhältnisse den äusseren Bedingungen anpassen. Vielzellige Organismen versetzen sie in die Lage, mit ein und demselben Genom viele verschiedene Zelltypen zu generieren und Zellgemeinschaften zur Arbeitsteilung zu bilden. Solche genregulatorischen Netzwerke sind durch die Konstellation von regulatorischen Abschnitten auf der DNA kodiert. Diese Abschnitte werden durch spezifische Proteine wie beispielsweise Transkriptionsfaktoren erkannt, die schliesslich das gesamte im Genom hinterlegte regulatorische Programm ablesen. 

Den regulatorischen Code des Genoms entziffern
Im Gegensatz zu den grossen proteinkodierenden Genen, sind kleine regulatorische DNA-Sequenzen, die die Genexpression kontrollieren, meist nur schwerlich zu finden. Darüber hinaus ist auch nur wenig über ihre Funktionsweise bekannt. Unsere Gruppe entwickelt mathematische Methoden und computergestützte Verfahren, mit denen sich dieser „regulatorische Code“ in der DNA entschlüsseln lässt und modellieren wie sich die Konstellation von solchen regulatorischen Sequenzen auf die Expressionen von Genen auswirkt.

Dynamik der Genexpression: von der Einzelzelle zu genomweiten regulatorischen Programmen
Erst durch die vor kurzem entwickelten experimentellen Technologien wurde es möglich, die Expression von Genen und den Zustand des Chromatins umfassend zu überwachen. Wir kombinieren rechnergestützte Vorhersagen mit experimentell gewonnenen Daten, um die Dynamik der Genregulation in einem weiten Spektrum von Organismen, vom  Bakterium E. coli bis zum Menschen, zu modellieren. Wir wollen diese regulatorischen Netzwerke, welche zelluläres Verhalten kontrollieren nicht nur verstehen, sondern auch lernen, wie man solche Netzwerke aktiv beeinflussen kann. Diese Fähigkeit eröffnet eine Vielzahl von Anwendungsmöglichkeiten, angefangen bei der „Zähmung“ von Krankheitserregern bis hin zur  Herstellung von menschlichem Gewebe.

Die Gesetzte der Evolution des Genoms aufdecken
Darwins Theorie der Evolution durch natürliche Auslese ist der Grundpfeiler der Biologie. Obwohl die Evolutionstheorie seit mehr als hundert Jahren weiterentwickelt wird,  gibt es derzeit praktisch keine realistischen Situationen, bei denen mithilfe der Evolutionstheorie konkrete quantitative Voraussagen gemacht werden können. Unserer Überzeugung nach, ist der entscheidende Grund für dieses Scheitern, das Problem, dass die Schlüsselkomponenten in fast allen mathematischen Modellen der Populationsgenetik grundsätzlich nicht messbar sind. Mit dem Aufkommen moderner Technologien, die die Sequenzierung des Genoms in grossem Massstab erlaubten, wurde es erstmals möglich, das Genom hinsichtlich quantitativer Muster zu studieren. Dies führte zu der Entdeckung einer Reihe unerwarteter quantitativer Gesetzmässigkeiten. Unsere Forschungsgruppe möchte mithilfe umfangreicher Daten über die genetische Ausstattung und messbaren Phänotypen, also den Erscheinungsbildern von Organismen, solche Gesetzmässigkeiten aufdecken. Unser Ziel ist dabei die Entwicklung einer Theorie zur Evolution, die auf messbaren Grössen fusst.