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Aufklärung biomolekularer Mechanismen mittels NMR-Spektroskopie

Proteine und ihre Wechselwirkungen spielen bei allen biologischen Funktionen eine Schlüsselrolle. Mithilfe der Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) möchten wir die strukturellen und funktionellen Details von Proteinen auf atomarer Ebene aufdecken und so die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen entschlüsseln.

Proteine sind für eine Vielzahl lebenswichtiger biologischer Funktionen von grosser Bedeutung. Dazu gehören die Signalweiterleitung und Katalyse, das zelluläre Gleichgewicht, der Stoffwechsel sowie Membrantransport. Mittels NMR-Spektroskopie und weiterer biophysikalischer Techniken charakterisieren wir die zugrundeliegenden molekularen Prozesse auf atomarer Ebene. Ein wichtiger Teil unserer Arbeit ist, neue und verbesserte NMR-Techniken für komplizierte Biomakromoleküle einschliesslich der Membranproteine zu entwickeln.

Chaperon-Substrat-Komplexe
Bei der Biogenese der äusseren Membran von Bakterien und Mitochondrien sind sogenannte Chaperone für den Transport ungefalteter Membranproteine verantwortlich. Zudem spielen sie eine wichtige Rolle bei der zellulären Proteostase: sie stellen sicher, dass die Proteine am richtigen Ort zur richtigen Zeit funktionstüchtig sind. Mithilfe der hochauflösenden NMR-Spektroskopie bestimmen wir die Struktur und Dynamik von grossen Chaperon-Substrat-Komplexen, einschliesslich von Membranproteinen als ein Substrat. Wir möchten im Detail verstehen, wie die zu transportierenden Proteine erkannt werden, auf welchen biophysikalischen Gesetzmässigkeiten die Funktion der Chaperone basiert und wie Proteine zwischen den Chaperonen übertragen werden.

Proteinfaltung in der äusseren Membran
Im letzten Schritt der Biogenese der äusseren Membran werden fassähnliche Proteine gefaltet und in die Membran eingebaut. Dies wird von Proteinen der Omp85-Familie bewerkstelligt. Diese Familie umfasst grosse Membranproteine, die als Faltungshelfer agieren und ihre Substrate energieunabhängig verarbeiten. Beim Einbau in die Membran entsteht als wichtiges Zwischenprodukt eine fassartige Struktur, die vom Faltungshelfer und dem Substrat gemeinsam gebildet wird. Wir versuchen derzeit, die Mechanismen der Faltung der Substrate in vivo und in vitro zu entschlüsseln.

Das Membranprotein VDAC
Der spannungsabhängige Anionenkanal (VDAC) in der äusseren Mitochondrien-Membran ist an interessanten molekularen Mechanismen beteiligt. VDAC ermöglicht die Passage von Molekülen wie Phosphat und Nukleotide, die an der zellulären Energieproduktion beteiligt sind. Darüber hinaus spielt dieses Protein auch eine wichtige Rolle in der Regulation des Stoffwechsels und beim programmierten Zelltods sowie bei der Entstehung von Krebs. In unseren neuesten Experimenten beginnen wir, die molekularen Voraussetzungen für diese Funktionen zu verstehen.

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