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Research group Peter Scheiffele

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02.10.2014

Barcodes für Nervenzellen

Welcher Methode bedient sich das menschliche Gehirn, um seine funktionale Vielfalt zu entwickeln? Die Forschungsgruppe von Prof. Peter Scheiffele am Biozentrum der Universität Basel konnte nachweisen, dass durch sogenanntes alternatives RNA-Spleissen rund 1400 verschiedene Varianten des Membranproteins Neurexin entstehen. Die verschiedenen Kombinationsmöglichkeiten dieser Moleküle funktionieren wie ein Barcode, der einer Nervenzelle ihre Identität verleiht. Die Ergebnisse der Studie sind in der aktuellen Ausgabe des Fachjournals «Neuron» veröffentlicht.

Visualisierung von differentiellen Spleiss-Aktivitäten im Maus Hippocampus.

Das zentrale Nervensystem ist das komplexeste Organ des menschlichen Körpers. Die einzelnen Nervenverbindungen sowie die Informationsübertragungen müssen unvorstellbar divers und gleichzeitig hoch präzisiert sein, kurz gesagt eindeutig. Die Gene der menschlichen DNA stellen dabei zu wenige Kombinationsmöglichkeiten bereit, um die Vielfalt von Neuronen und Nervenverbindungen im Gehirn zu gewährleisten. Durch den Vorgang des sogenannten alternativen Spleissens von RNA hingegen lässt sich diese Vielfalt exponentiell erhöhen. Mit dieser Methode kreiert das Gehirn eine molekulare Diversität an Rezeptoren, die jeder Nervenzellen ihre Identität verleiht.

Das Membranprotein Neurexin fungiert als ein solcher Rezeptor und ist ein wichtiges Verbindungsglied zwischen den Nervenzellen. Seine zahlreichen Varianten entstehen durch alternatives Spleissen. Das Forschungsteam von Prof. Peter Scheiffele am Biozentrum der Universität Basel konnte nun in Zusammenarbeit mit der Universität Zürich und der ETH Zürich zeigen, dass rund 1400 verschiedene RNA-Moleküle die unterschiedlichen Neurexinvarianten bilden und einer Nervenzelle damit ihre Identität und Funktion verleihen.

RNA-Moleküle funktionieren wie ein Barcode

Insgesamt sechs verschiedene Abschnitte im Gen von Neurexin, die alternatives RNA Spleissen ermöglichen, hat das Team von Scheiffele im Mausmodell untersucht. Dabei konnten sie erstmals die Herstellung 1400 unterschiedlicher RNA-Moleküle und damit das Potenzial der Moleküle im Versuch nachweisen. «Die Kombinationen dieser Moleküle funktionieren wie ein Barcode: Sie ermöglichen unglaublich viele Variationsmöglichkeiten und geben jeder Zelle so ihre unverwechselbare Identität», so Scheiffele. Zudem fand die Forschungsgruppe heraus, dass in unterschiedlichen Gehirnregionen, die nachweisbaren Varianten des Neurexins variieren. Je komplexer eine Hirnregion ist, desto grösser ist die Bandbreite der vorgefundenen Neurexinvarianten.

Neue Sequenziermethode entschlüsselt die Vielfalt der RNA-Moleküle

Die Methode, mit der das Forschungsteam die Ergebnisse zeigen konnte, ist an sich schon hoch komplex: Mit dem sogenannten Pacific Biosciences 3rd Generation Sequencing, einer Methode aus der Genomforschung,  werden einzelne Moleküle gelesen und protokolliert. Das Lesen von langen Abschnitten einzelner Moleküle erlaubt es dann Kombinationen der Spleiss-Events zu identifizieren. «Rein mathematisch gäbe es sogar noch viel mehr Variationsmöglichkeiten. Die Zellen schöpfen also nicht ihr gesamtes Potenzial aus», erklärt Erstautor Dietmar Schreiner.

Ziel der Forschungsgruppe Scheiffele ist es nun, verschiedenen Arten von Neuronen spezielle Barcodes zuzuordnen und zu klären, welche Bedeutung die einzelnen Codes genau haben: welche Informationen durch sie gespeichert werden und welche Funktion im Gehirn sie erfüllen.

Originalartikel:
Dietmar Schreiner, Thi-Minh Nguyen, Giancarlo Russo, Steffen Heber, Andrea Patrignani, Erik Ahrné, Peter Scheiffele: Targeted Combinatorial Alternative Splicing Generates Brain Region-Specific Repertoires of Neurexins. Neuron; published online 2 October, 2014.

Kontakt: Kommunikation, Heike Sacher