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20. Januar 2016

Die Zeit läuft: Protein aktiviert sich selbst und stoppt Bakterienwachstum

Bei Nährstoffmangel und Stress stellen Bakterien ihr Wachstum ein. Eine treibende Kraft könnten dabei die sogenannten Fic-Proteine sein. Forscher vom Biozentrum der Universität Basel haben nun den molekularen Mechanismus ihrer Aktivierung detailliert aufgeklärt. In ihrer in «PNAS» veröffentlichten Studie über bestimmte Fic-Proteine berichten sie über einen ausgeklügelten Regulationsmechanismus und zeigen, dass die Proteine einen molekularen Zeitschalter verkörpern.

Links: Die aktive Stelle des Fic Proteins ist teilweise durch eine Helix (purpur) blockiert. Rechts: Das Enzym kann diese Hemmung durch Modifikation der Helix überwinden und sich so selbst aktivieren.

In der Zelle sind sie meist unauffällig. Doch wenn Fic-Proteine erst einmal ihre volle Wirkung entfalten, dann hat das drastische Konsequenzen: Die Zelle stellt ihr Wachstum ein. Ein interdisziplinäres Team von Forschern am Biozentrum der Universität Basel hat nun die Regulation der Fic-Proteine des Meningitis-Erregers im Reagenzglas untersucht und zwei gegenläufige Mechanismen entdeckt: Einerseits wird der inaktive Grundzustand innerhalb weniger Minuten selbsttätig aufgehoben, andererseits werden die aktiven und wirksamen Fic-Proteine gleich wieder abgefangen. Damit haben Fic-Proteine ein äusserst komplexes Aktivitätsprofil.

Fic-Proteine heben Blockade eigenständig auf

Fic-Proteine werden in der Zelle ständig gebildet, sie sind jedoch zunächst inaktiv. Denn eine Helix des Proteins blockiert, wie ein Deckel den Topf, das aktive Zentrum des Enzyms. Erst wenn der Deckel abgehoben wird, tritt das Enzym in Aktion. Es heftet ein Adenosinmonophosphat (AMP) an sein Zielprotein, die sogenannte Gyrase. Dadurch ist es der Gyrase nicht mehr möglich, essenzielle Prozesse wie die Ablesung und Verdoppelung der DNA zu ermöglichen.

«Wir konnten nun erstmals nachweisen, dass die Eigenblockade der Fic-Proteine durch einen völlig autonomen und zeitabhängigen Mechanismus aufgehoben wird», erklärt  Erstautor Frédéric Stanger. «Tatsächlich sitzt der Deckel nicht ständig auf dem Topf, sondern hebt sich ab und zu etwas ab. Dann kann das Enzym AMP an den Deckel heften und so unwiderruflich die Blockade des aktiven Zentrums aufheben.» Zusätzlich entdeckten die Forscher einen gegenläufigen Mechanismus. So lagern sich die Fic-Proteine dynamisch zu Vierer-Einheiten zusammen, die wiederum inaktiv sind. Beide Mechanismen zusammen sorgen dafür, dass zwar ständig aktive Fic-Proteine gebildet werden, diese aber erst dann zum Einsatz kommen, wenn sie gebraucht werden.

Protein fungiert als Zeitschalter

Bei ungünstigen Lebensbedingungen kann dieses dynamische, streng regulierte System aus dem Gleichgewicht geraten. So sollte sich beispielweise bei Hungerzuständen, wenn die Biosynthese von frischen Fic-Proteinen zum Erliegen kommt, die aktive Form anreichern. Dies hätte zur Folge, dass die Gyrasen gehemmt werden und die Zellen ihr Wachstum einstellen. Aufgrund der Pufferkapazität des Systems würde dies jedoch erst mit zeitlicher Verzögerung stattfinden. «Physiologisch macht die verzögerte Aktivierung, die wir im Reagenzglas beobachtet haben, durchaus Sinn», so Stanger. «Damit wird sichergestellt, dass die Zellen nur unter wirklich kritischen Bedingungen ihr Wachstum einstellen und in den Schlafmodus wechseln, der ihnen erlaubt längere Zeit zu überdauern.» Als nächstes möchten die Forscher die Auswirkungen dieses ausgeklügelten Regulationsmechanismus in der lebenden Zelle untersuchen.


Originalartikel:
Frédéric V. Stanger, Björn M. Burmann, Alexander Harms, Hugo Aragão, Adam Mazur, Timothy Sharpe, Christoph Dehio, Sebastian Hiller, and Tilman Schirmer. Intrinsic regulation of FIC-domain AMP-transferases by oligomerization and automodification. Proceedings of the National Academy of Sciences PNAS, published online 19 January 2016.

Kontakt: Kommunikation; Katrin Bühler