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11. März 2020

Sabotageakt: Wie ein bakterielles Protein unser Immunsystem austrickst

Sobald unser Abwehrsystem einen Keim aufspürt, löst es eine Entzündung aus um den Eindringling zu beseitigen. Das Team von Prof. Christoph Dehio am Biozentrum, Universität Basel, hat nun einen neuen Weg entdeckt, wie Krankheitserreger diese Immunantwort sabotieren. In «Cell Host & Microbe» berichten sie, dass ein bakterielles Protein ein entzündungshemmendes Programm anschaltet und so chronische Infektionen begünstigt.

Lokalisation von BepD-Komplexen (grün) in infizierten menschlichen Zellen (rot: Zytoskelett).

Wenn unser angeborenes Immunsystem einen Krankheitserreger detektiert, entfacht es als Abwehrreaktion eine Entzündung. Dadurch kann die Infektion zwar eingedämmt werden, es kommt dabei aber auch zu einer erheblichen Schädigung des entzündeten Gewebes. Um diesen Kollateralschaden einzugrenzen, werden in der Folge entzündungshemmende Vorgänge angekurbelt, die das entfachte Feuer löschen und das beschädigte Gewebe reparieren. 

Die Infektionsstrategien einiger Erreger zielen genau auf diesen kritischen Übergangszustand ab, um damit das Immunsystem zu sabotieren. Sie aktivieren in der Zelle den sogenannten STAT3-Signalweg, der die entzündungshemmenden Reaktionen vorzeitig anschaltet. So gelingt es den Erregern, der körpereigenen Abwehr zu entkommen und chronische Infektionen auszulösen. Das Team von Prof. Christoph Dehio am Biozentrum, Universität Basel, hat nun einen neuen Mechanismus entdeckt, wie die Krankheitserreger den STAT3-Signalweg aktivieren und so die Entzündungsreaktion des Körpers herunterfährt. 

Bakterieller Erreger kapert Signalwege des Wirtes 
Die Forscher fanden zunächst heraus, dass der Krankheitserreger Bartonella henselae, welcher chronische Infektionen verursacht, Signalwege in den Wirtszellen kapert und dort STAT3 aktiviert. Anschliessend haben sie bakterielle Proteine untersucht, die vom Erreger in die Wirtszelle injiziert werden und entdeckt, dass das Protein BepD für die Aktivierung von STAT3 verantwortlich ist. «Uns hat überrascht, wie effizient BepD die Entzündungsreaktion abschaltet», sagt Dehio. «Das war für uns Anlass, uns diesen Mechanismus der STAT3-Aktivierung genauer anzuschauen.»  

BepD als Drehscheibe zur Aktivierung des STAT3-Signalwegs 
Nach Injektion des bakteriellen Proteins in die Wirtzelle, werden bestimmte Abschnitte von BepD durch wirtseigene Enzyme chemisch verändert. Diese modifizierten Bereiche dienen dann als Andockstelle für verschiedene Wirtsproteine, darunter STAT3 sowie ein Enzym, welches STAT3 aktiviert. «BepD fungiert als zentrale Drehscheibe. Es rekrutiert nicht nur STAT3, sondern dessen Aktivator gleich mit», sagt Isabel Sorg, Erstautorin der Studie. «Ist STAT3 aktiviert, verbindet es sich mit einem zweiten STAT3 zu einem sogenannten Dimer und wandert in den Zellkern, wo es ein genetisches Programm in Gang setzt, welches schliesslich die Entzündungsreaktion drosselt.»

Inspiration für Behandlung chronischer Infektionen  
«In gesunden Zellen kontrollieren Immunmodulatoren ausserhalb der Zelle die Aktivierung von STAT3 über Rezeptoren in der Zellmembran», erklärt Dehio. «Im Gegensatz dazu erfolgt hier die durch BepD-vermittelte STAT3-Aktivierung im Zellinneren völlig unabhängig von äusseren Stimuli.»

Neben der Aufklärung des molekularen Mechanismus, mit dem die Bakterien mittels BepD den STAT3-Weg aktivieren und Entzündungen hemmen können, liefert die Studie auch neue Ansatzpunkte für die Entwicklung von Wirkstoffen zur Behandlung chronischer Infektionen und entzündlicher Erkrankungen.

Originalbeitrag:
Isabel Sorg, Christoph Schmutz, Yun-Yueh Lu, Katja Fromm, Lena K. Siewert, Alexandra Bögli, Kathrin Strack, Alexander Harms, and Christoph Dehio. A Bartonella effector acts as signaling hub for intrinsic STAT3 activation to trigger anti-inflammatory responses. Cell Host & Microbe; published 11 March 2020.

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