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21. Oktober 2020

Wie Bakterien ihr Schutzschild gegen Stress stärken

Forschende um Prof. Sebastian Hiller vom Biozentrum der Universität Basel haben einen neuen Mechanismus entdeckt, mit dem Bakterien sicherstellen, dass ihre äussere Zellhülle auch bei widrigen Umständen intakt und funktionsfähig bleibt. Dieser Mechanismus ist für das Überleben von Krankheitserregern im Wirt wichtig. Die kürzlich in «Science Advances» erschienene Studie liefert neue Einblicke zur Bekämpfung von Infektionen.

Drei Skp-Proteine (blau) bilden eine stabile Struktur und transportieren ungefaltete äussere Membranproteine (rot) an ihren Bestimmungsort (von links nach rechts).

Bei der Infektion ihres Wirtes müssen Krankheitserreger nicht nur der Immunabwehr trotzen, sondern auch mit unterschiedlichsten Lebensbedingungen zurechtkommen, wie dem sauren Milieu im Magen oder der salzreichen Umgebung im Darm. Gramnegative Bakterien, zu denen auch zahlreiche Krankheitserreger gehören, schützen sich mit einer zusätzlichen äusseren Zellmembran vor schädlichen Einflüssen. 

Damit Bakterien auch ungünstige Bedingungen überstehen, müssen sie beschädigte Proteine der äusseren Membran fortlaufend ersetzen und das Arsenal an Proteinen dem jeweiligen Bedarf anpassen. Dafür sorgt das bakterielle Protein Skp. Mithilfe der atomaren Struktur konnten die Forscher um Prof. Sebastian Hiller vom Biozentrum nun aufklären, wie es sich selbst aktiviert. In Zusammenarbeit mit Prof. Dirk Bumann konnten sie am Beispiel von Salmonellen zeigen, dass Skp für die Virulenz und das Überleben von Erregern in lebensfeindlichen Milieus des Wirtes wichtig ist.

Shuttle-Service für Proteine
«In der Bakterienzelle bietet Skp eine Art Shuttle-Service. Es bringt neu synthetisierte und noch ungefaltete Membranproteine unbeschadet von der inneren zur äusseren Membran», erklärt Hiller. Ohne die Hilfe von Skp würden diese Proteine im dazwischenliegenden wässrigen Spalt verklumpen und wären daher unbrauchbar. Da der Umsatz an Membranproteinen zum Beispiel bei widrigen Einflüssen und Zellstress plötzlich und rapide ansteigen kann, müssen in der Zelle immer genügend Skp-Shuttle abrufbereit sein.

Wie sich Bakterienprotein selbst aktiviert
Wie dies gelingt und wie Skp seine eigene Aktivität steuert, zeigen die Forscher nun erstmals in ihrer Arbeit. «Im Zwischenspalt gibt es eine grosse Menge einzelner Skp-Proteinen, die unstrukturiert und deswegen inaktiv sind», sagt Guillaume Mas, Erstautor der Studie. «Bei Stress werden aus diesem Pool sehr schnell, viele Skp-Proteine rekrutiert. Aktiv werden sie, indem sich drei Proteine miteinander verbinden und eine stabile Struktur um das zu transportierende Protein herum bilden; wie eine Käseglocke um den Käse. Nur so kann Skp seine Shuttle-Funktion ausüben.» Sobald dieses Trimer seine Fracht am Zielort entladen hat, zerfällt es in seine Einzelteile und, zurück im Pool, stehen die Proteine nun wieder für den nächsten Shuttle zur Verfügung.

Proteinfunktion beeinflusst Überlebensrate von Bakterien
Bei stressbedingtem hohem Transportaufkommen von äusseren Membranproteinen verschiebt sich das Gleichgewicht von inaktivem Einzelmolekül in Richtung aktives Trimer. Diese streng kontrollierte Aktivierung ist für Bakterien lebenswichtig, denn sie verhindert unter anderem, dass bei Stress unlösliche Protein-Aggregate entstehen, welche die Zelle schädigen. 

Salmonellen mit einer gestörten Skp-Funktion sind im Nachteil, das zeigten Untersuchungen im Tiermodell. Mutationen im Protein, die die Trimer-Bildung verhindern, bremsen das Wachstum und senken die Überlebensrate der Bakterien im Wirt. Diese neuen Erkenntnisse zur Rolle der äusseren Membran bezüglich der Widerstandsfähigkeit von Bakterien sind bedeutend für die Behandlung von Infektionskrankheiten.

Originalartikel:
Guillaume Mas, Björn M. Burmann, Timothy Sharpe, Beatrice Claudi, Dirk Bumann, Sebastian Hiller. Regulation of chaperone function by coupled folding and oligomerization. Science Advances, published online 21 October 2020

Kontakt: Kommunikation, Katrin Bühler