Eine wichtige Barriere im Kampf gegen Krankheitserreger sind die Abwehrzellen unseres Immunsystems. Durch Botenstoffe, die Chemokine, werden sie zum Infektionsherd geleitet und beseitigen dort eindringende Keime. Die Andockstellen für die Chemokine sitzen auf der Oberfläche unserer Immunzellen. Einer der bekanntesten Rezeptoren ist CCR5, der gleichzeitig dem HI-Virus als Eintrittspforte in die Zelle dient und deshalb ein wichtiger Angriffspunkt für HIV-Medikamente ist. Auch bei Entzündungsreaktionen, zum Beispiel im Zuge von COVID-19, oder bei der Metastasierung von Tumorzellen spielt der Rezeptor eine wichtige Rolle.
CCR5-Rezeptor von manchen Chemokinen aktiviert, von anderen abgeschaltet
In der Vergangenheit zeigten mehrere Studien, wie der inaktive Rezeptor CCR5 aussieht. Sie lieferten so zum Beispiel Einblicke in die Wirkungsweise von HIV-Inhibitoren, die die Viren daran hindern, in die Zelle einzudringen. Unklar war bislang jedoch, wie der Rezeptor aktiviert wird. Ein genaues Bild davon hat nun das Forscherteam von Prof. Stephan Grzesiek am Biozentrum der Universität Basel gemeinsam mit Wissenschaftlern des Paul Scherrer Instituts (PSI) und der Universität Genf gewonnen. Im Fachjournal «Science Advances» erklären sie, warum nur manche Chemokine den CCR5-Rezeptor aktivieren, andere ihn aber abschalten.
Tiefes Eindringen von Chemokin aktiviert Rezeptor
CCR5 gehört zur grossen Familie der G-Protein gekoppelten Rezeptoren. Sie sind in der Zellmembran eingebettet und funktionieren nach dem «Schlüssel-Schloss-Prinzip». Im Fall von CCR5 passen nur ausgewählte Chemokine exakt in das CCR5-Schloss und setzen, ähnlich wie ein elektrischer Schalter, in der Zelle ein Räderwerk in Gang, das beispielsweise die Immunzellen zum Ort der Infektion wandern lässt. Ob Chemokine in der Lage sind CCR5 zu aktivieren, so haben die Forschenden nun herausgefunden, hängt von der Struktur des Chemokinanfangs ab, dem sogenannten N-Terminus.
«Die Abfolge der Aminosäuren und ihre chemischen Eigenschaften bestimmen die Struktur des N-Terminus der Chemokine und somit, wie tief dieser Abschnitt in den CCR5-Rezeptor eindringt», so Erstautorin Polina Isaikina. «Gewisse Aminosäuren an Schlüssel-Positionen interagieren mit CCR5 und stabilisieren eine längere, gerade N-terminale Struktur, die so tief in den Rezeptor hineinragt, dass Umlagerungen innerhalb von CCR5 ausgelöst und das zelluläre Räderwerk angeschaltet wird.» Befinden sich an denselben kritischen Stellen Aminosäuren mit anderen Eigenschaften entsteht eine kürzere, sperrige N-terminalen Struktur, die nicht tief genug eindringen kann und den Rezeptor nicht aktiviert, sondern blockiert.
Erkenntnisse sind wichtig für Wirkstoff-Entwicklung
Die verschiedenen Chemokinrezeptortypen weisen grosse Ähnlichkeiten in ihrer Architektur auf. Doch winzige Abweichungen sowohl im Bau der Rezeptorproteine als auch der Chemokine entscheiden darüber, wer zu wem passt; also wer welchen Rezeptor aktiviert. «Es war seit sehr langer Zeit unser Ziel die Wirkungsweise von CCR5 zu verstehen», resümiert Grzesiek. «Dieses Ziel kam aus der AIDS-Forschung. Nun zeigt sich, dass CCR5 auch bei vielen anderen Krankheitsprozessen sehr wichtig ist. Wenn wir verstehen, wodurch die unterschiedlichen Chemokine ihre Rezeptoren aktivieren oder deaktivieren, können wir gezielt neue Moleküle herstellen und Prozesse im Immunsystem beeinflussen.»
Die CCR5-Hemmer, die heute auf dem Markt sind, tragen erheblich zum Behandlungserfolg bei AIDS-Patienten bei, weitere sind in klinischen Studien insbesondere für die Prävention von AIDS-Infektionen. Auch bei der Therapie von metastasierenden Tumoren zeitigt die Hemmung von CCR5 erste Erfolge. Mit der aktuellen Arbeit schaffen die Forschenden die Basis für die Weiterentwicklung solcher Wirkstoffe und die Entwicklung neuartiger Substanzen, die gezielt in das Immunsystem eingreifen können.
Originalpublikation:
Polina Isaikina, Ching-Ju Tsai, Nikolaus Dietz, Filip Pamula, Anne Grahl, Kenneth N. Goldie, Ramon Guixà-Gonzàlez, Gebhard F.X. Schertler, Oliver Hartley, Henning Stahlberg, Timm Maier, Xavier Deupi, and Stephan Grzesiek. Structural basis of the activation of the CC chemokine receptor 5 by a chemokine agonist. Science Advances, published online 16 June 2021
Kontakt: Kommunikation, Katrin Bühler