Jede lebende Zelle wächst und teilt sich und bildet so neue Nachkommen. Dieser Vorgang wird auch als Zellzyklus bezeichnet. Genau genommen beschreibt er eine wiederkehrende Abfolge zweier miteinander verbundener Zyklen: die Verdopplung der Erbinformation einerseits und die Zellteilung andererseits. Während in den vergangenen Jahrzehnten der Zellzyklus bei pflanzlichen und tierischen Zellen recht genau aufgeklärt wurde, war bislang nicht bekannt, wie die beiden Vorgänge in Bakterien koordiniert werden.
DNA-Verdopplung steuert das Timing vom Zellzyklus
Eigentlich geht man davon aus, dass der Zellzyklus mit der Geburt der Zelle beginnt und mit der nächsten Zellteilung endet. Die Ergebnisse der Studie sprechen jedoch für eine Verschiebung dieses klassischen Konzepts. Sie zeigen, dass bei Bakterien der Zellzyklus mit der Initiierung der DNA-Replikation beginnt und erst mit der nächsten endet. Die Teilung der Zelle findet dabei jeweils zwischen zwei DNA-Verdopplungen statt.
Die Forscher unter der Leitung von Prof. Erik van Nimwegen am Biozentrum der Universität Basel setzten bei ihrer Arbeit auf einen interdisziplinären Ansatz, welcher Mikrofluidik, automatisierte Zeitraffer-Mikroskopie, Bildanalyse und rechnergestützten Modellierungen kombiniert. Auf diese Weise konnten sie das Verhalten einzelner E. coli-Zellen über lange Zeiträume beobachten und systematisch die Parameter quantifizieren, die das Wachstum, die Zellteilung und DNA-Replikation über Tausende von Zellzyklen unter verschiedenen Wachstumsbedingungen beschreiben. Um die Kontrollmechanismen des Zellzyklus aufzuklären, wurden die Daten anschliessend mit Hilfe von Computermodellierungen analysiert.
Timing von Zellteilung und DNA-Verdopplung
«Unser Modell besagt, dass der Zellzyklus bei E. coli mit dem Start der DNA-Replikation beginnt. An diesem Punkt fangen zwei Zähler an zu laufen, von denen der eine bestimmt, wann die nächste Zellteilung stattfindet und der andere, wann nächste DNA-Verdopplung erfolgt», erklärt Thomas Julou, Leiter der Studie. «Auch wenn wir die molekulare Grundlage der beiden Zähler bislang noch nicht kennen, so scheint die Biomasse, die nach dem letzten ‘Reset’ der Zähler produziert wird, die Grösse zu sein, die das Timing von Zellteilung und DNA-Vermehrung steuert.»
Fluktuationen helfen Kontrollmechanismen aufzudecken
Im Gegensatz zum klassischen molekularbiologischen Ansatz, bei dem die Auswirkungen von Mutationen untersucht werden, fusst die aktuelle Studie auf einem ganz neuen Ansatz. Dabei nutzt man die kleinsten Schwankungen einzelner Parameter, die bei wachsenden Zellen immer vorkommen, um zugrundeliegende Prozesse abzuleiten. «Eine grosse Herausforderung war es, statistische Methoden zu entwickeln, mit denen sich die Zusammenhänge zwischen den Schwankungen der Parameter des Zellzyklus, wie zum Beispiel die Zellgrösse, strukturieren lassen», sagt Erik van Nimwegen. «Unsere Idee war es, herauszufinden, welche Grössen unabhängig voneinander schwanken. Dies ist viel aufschlussreicher als nach Zusammenhängen zwischen den Parametern zu suchen.»
Dieser neuartige Ansatz ermöglichte es den Forschern, den Kontrollmechanismus des bakteriellen Zellzyklus aufzuklären. Diese Methode eignet sich aber auch für die Erforschung anderer biologischer Prozesse und Organismen.
Original article:
Guillaume Witz, Erik van Nimwegen, Thomas Julou. Initiation of chromosome replication controls both division and replication cycles in E. coli through a double-adder mechanism. eLife, published online November 11, 2019
Kontakt: Kommunikation, Katrin Bühler