Signalweiterleitung und Dynamik von Zellrezeptoren

Wir erforschen die Signalübertragung und die Dynamik einer wichtigen Familie von Zellrezeptoren, den sogenannten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR), auf atomarer Ebene.

Mithilfe der NMR-Spektroskopie lässt sich die Dynamik der GPCR-Signalweiterleitung aufzeigen.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) bilden eine der grössten und vielfältigsten Proteinfamilien und spielen eine Schlüsselrolle bei der Signalübertragung in Zellen. Diese Membran-Rezeptoren sind Angriffsort für mehr als ein Drittel aller derzeit zugelassenen Arzneimittel. Trotz des enormen Wissenszuwachses in den vergangenen drei Jahrzehnten, ist immer noch unklar, wie natürliche Bindungspartner oder synthetische Wirkstoffe die GPCR-vermittelte Signalübertragung in der Zelle steuern.

Rezeptorgestalt verändert sich dynamisch
Generell werden GPCRs aktiviert, wenn spezifische Bindungspartner auf der Zelloberfläche an den Rezeptor andocken. Proteine auf der Innenseite der Zelle, wie etwa G-Proteine, empfangen das Signal und leiten es ins Zellinnere weiter. Wir möchten herausfinden, wie GPCRs während des Aktivierungsprozesses ihre räumliche Gestalt verändern, welche molekularen Faktoren dabei eine Rolle spielen und wie genau GPCRs mit den G-Proteinen interagieren. Um diese Fragen zu beantworten, nutzen wir hochmoderne Techniken wie die Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) und andere biophysikalische Methoden.

Mit unserer neu entwickelten NMR-Technologie, die wie ein «GPS» in der Protein-Miniaturwelt funktioniert, können wir kleinste Veränderungen in der räumlichen Gestalt der GPCRs und ihrer G-Protein-Partner sichtbar machen. Dies ist möglich, indem wir hunderte von markierten Sonden im GPCR—G-Protein-System verfolgen.

Entwicklung von Medikamenten verbessern
Wir werden verschiedene GPCR, darunter der bekannte b1-Rezeptor, mit unserer NMR-Methode untersuchen. Mit unserer Arbeit möchten wir die Wissenslücken schliessen, die durch die bisher statischen GPCR-Strukturen und Funktionen offen geblieben sind. Die Erkenntnisse zur Wirkung der Bindungspartner und über die selektive Auswahl der passenden G-Proteine sind wichtig, um zukünftig besser wirksame Medikamenten mit weniger Nebenwirkung entwickeln zu können.